北京基因组所揭示表观调控因子ASXL2在造血干细胞功效维持中的抑癌作用
近日，pg电子官网精准基因组医学重点实验室研究员王前飞与美国迈阿密大学米勒医学院的杨逢春教授和许明江教授相助，揭示了急性髓系白血�。�acute myeloid leukemia，AML）重现性突变基因ASXL2在正常造血干细胞功效维持中的抑癌作用。这一重要研究结果宣布在《Nature Communications》杂志。
造血干细胞（Hematopoietic stem cell，HSC）是具有自我更新和所有造血谱系剖析潜能的多能干细胞。HSC的自我更新和谱系剖析命运之间的平衡受到内外刺激的相互影响，这些细胞的剖析命运泛起倾斜会导致血液肿瘤。表观遗传因素在造血发育中作为调控因子发挥重要作用，它的变异通过建立特定的基因表达谱而与血液髓系肿瘤密切相关�；蜃檠а芯糠⒚�，作为一种表观调控因子Polycomb卵白，ASXL2的基因突变主要泛起于伴t(8;21)染色体异常的AML，约占23%，且ASXL2突变的t(8;21) AML病人复发率提升至36%。因此，亟待明确ASXL2在正常造血和异常造血中的作用。
研究人员通过Asxl2靶向敲除小鼠模型的功效实验标明，Asxl2基因缺失导致HSC向髓系谱系剖析倾斜，小鼠泛起骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome）样的疾��；Asxl2敲除后的小鼠展现了恒久造血干细胞（LT-HSC）频率的增加，自我更新潜能提高；Asxl2敲除小鼠的骨髓细胞能引起白血病爆发。造血干祖细胞的转录组测序（RNA-seq）与染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）整合剖析显示，Asxl2敲除引起了与HSC功效、细胞凋亡和髓系发育相关的基因表达改变；Asxl2敲除引起转录激活相关的组卵白修饰H3K27ac和H3K4me1/2的特异性改变；更重要的是，差别表达基因的表达变革与这些组卵白修饰的异常改变正相关。这些数据标明，ASXL2通过组卵白修饰调控造血转录程序，维持正常HSC的功效和抑制髓系肿瘤的爆发。
近年的肿瘤基因组学研究标明，前白血病克隆是血液肿瘤爆发的须要条件。ASXL2等表观调控因子的体细胞突变爆发于多种髓系恶性肿瘤，包括骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病，是前白血病克隆的要害事件。该研究在机制上证明了ASXL2通过维持正常造血干细胞功效而抑制髓系肿瘤的爆发，为癌症的早期诊断和临床治疗提供了新的机缘。
该研究获得了国家科技部、自然科学基金委、中科院项目支持。
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表观调控因子ASXL2通过组卵白修饰在造血干细胞功效维持中起抑癌作用
