北京基因组所（国家生物信息中心）相助研究揭示人体脂肪差别漫衍模式的遗传基础及其与常见庞大疾病之间的关系
人体携带的脂肪总量和脂肪在身体各部位的漫衍情况代表了两个相关可是差别维度的信息，它们从差别角度反应了脂肪组织对人体健康的影响。好比，通常利用体质指数（BMI）来界说肥胖，高BMI指数的个体，有更高的概率患二型糖尿病和冠心病。然而，关于任何给定的总体肥胖水平，个体的脂肪漫衍差别也有很大的差别。好比，对具有相同BMI的两个个体，当脂肪不可比例的聚集在内脏而不是在臀股部位时，会增加罹患心血管代谢性疾病的危害。一个极端例子是孟德尔遗传型脂肪营养不良，该疾病是由爆发在LMNA 或PPARG 基因中的稀有错义突变所引起，从而导致脂肪无法贮保存更有利个体健康的臀股部脂肪库，过多的脂肪更容易存储在内脏或者身体其他异位区域，最终增加个体患病危害。
为了进一步探索和研究个体脂肪在身体局部的精细漫衍模式及其遗传基础，北京基因组研究所（国家生物信息中心）汪敏先研究组同博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）Amit V. Khera研究组相助研究，利用英国生物样本量库（UK Biobank）中38,965名加入者的核磁共振成像（MRI），利用人工智能模型解析了个体脂肪在内脏（VAT）、腹部皮下（ASAT）和臀股部（GFAT）的精细漫衍模式，结合基于常见变异和稀有变异的遗传关联剖析，进一步刻画了差别脂肪漫衍模式的遗传基础和机制。相关研究结果以“Inherited basis of visceral, abdominal subcutaneous and gluteofemoral fat depots”为题在Nature Communications 期刊宣布。
该研究为了更好地反应脂肪在人体差别部位的局部散布模式，通过人工智能模型对内脏（VAT）、腹部皮下（ASAT）和臀股部（GFAT）的脂肪精细定量后，进一步构建了六个反应脂肪局部散布特征的统计量，划分是矫正BMI后的内脏、腹部皮下和臀股部的脂肪漫衍量（VATadj, ASATadj, GFATadj）。另外三个统计量是个体差别脂肪漫衍量的比值（VAT/ASAT, VAT/GFAT和ASAT/GFAT），反应的是个体脂肪在差别地方的相对漫衍模式。利用基于常见变异的全基因组关联剖析，确定了个体基因组的遗传结构对脂肪的差别漫衍模式具有重要的孝敬作用，好比相关表型特征的遗传力预计同BMI的遗传力巨细相当或者更高，并鉴定出至少250个独立的遗传座位与至少一个特性显著相关，其中39个是全新发明。同之前的研究结果一致，本研究也发明位于PPARG 基因中的常见变异体与臀股部位脂肪减少和增加罹患糖尿病的危害相关。
对位于基因编码区的稀有变异研究，能够直接发明基因与表型形成的直接关联作用，从而为下游实验机制验证及药物开发提供遗传机制明晰的靶点。该研究通过利用基因稀有变异关联研究，扩展了PDE3B 基因作为脂肪漫衍重要调理因子的先前证据。该研究标明PDE3B 基因中的稀有变异体显著增加了有利的臀股部脂肪积累，减少了对应内脏脂肪存储，从而对冠心病的发病危害具有� ；ぷ饔�，同时也和降低腰臀比相关。
有意思的是，该研究发明与脂肪漫衍模式相关的很大一部分基因的驱动力量似乎以性别特异的方法运作，好比一部分的遗传相关性在女性加入者中更为明显。不但如此，该研究也发明差别于与BMI相关的基因多富集在中枢神经系统相关的调控元件，例如富集于与胃口相关的调控因子。脂肪的局部散布模式更多是由脂肪组织中的调控基因驱动，这提示脂肪细胞的自我调理或者修饰驱动了人体脂肪的局部散布模式。
除此之外，该研究还发明并描述了一种“多基因”形式的脂肪营养不良，凭据DNA常见遗传变异的累积效应，多基因评分能够富集遗传易感性增加3-4倍的脂肪营养不良个体。利用与脂肪局部散布特性相关的遗传位点构建的全基因组多基因评分，与一系列心脏代谢相关的疾病危害相关，并且差别的漫衍模式与疾病危害有差别的关联特征。好比内脏脂肪多基因评分的极端漫衍，同包括糖尿病、高甘油三酯症、高血压和冠心病等相关疾病的危害易感性相关。然而，腹部皮下的多基因危害与上述疾病危害无显著关联。高臀股部的多基因评分对上述疾病危害具有� ；ぷ饔�。
该研究是迄今为止最大规模的基于核磁共振成像数据的局部脂肪漫衍模式精细解析及相关的遗传机制研究，旨在解开差别部位脂肪存储模式的遗传基础，通过构建新的与体重指数无关的局部肥胖特性证实了脂肪漫衍具有高度遗传特性，对心脏代谢疾病与健康等方面的研究具有重要意义。
该研究由中科院北京基因组研究所（国家生物信息中心）、博德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）、麻省总医院、哈佛大学医学院、阿姆斯特丹大学等机构相助完成。博德研究所Saaket Agrawal博士与北京基因组研究所汪敏先研究员为并列第一作者。博德研究所Amit V. Khera教授为本研究的通讯作者。
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人体脂肪差别漫衍模式的遗传基础及其与常见庞大疾病之间的关系研究。A) BMI 相近的三个个体的差别脂肪漫衍趋势，脂肪划分更倾向于漫衍在内脏器官（VAT）、腹部皮下（ASAT）及臀股部（GFAT）。B) 全基因关联剖析解析臀股部脂肪漫衍的遗传基础。C) SERPINA1基因中的非同义突变 E366K 同脂肪在臀股部富集相关，并对二型糖尿病及冠心病具有� ；ぷ饔�，也与降低腰臀比相关。D) 差别脂肪漫衍模式的多基因评分同常见庞大疾病之间的关系，T2D 二型糖尿病，CAD 冠心病，HTN 高血压。
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