北京基因组所（国家生物信息中心）相助建立中国女性复合衰老时钟
衰老是一个亘古至今的话题。《科学》杂志宣布的125个重大科学问题之一就有“我们可以阻止自己的衰老吗？”。而如何“怀抱”衰老，精准地权衡衰老阶段和水平是生长健康监测、个性化医疗和评估衰老干预效果的重要依据和前提。同发育历程的高度程序化差别，衰老的速度和水平保存高度异质性。人类的“时序年龄（Chronological Age）”或称为“日历年龄”、“身份证年龄”，往往并不可直接与其生物学年龄（Biological Age）划等号。我们究竟有多老？有没有一把可以怀抱衰老的尺子？如何判断一个人是未老先衰照旧老当益壮？如何预测器官退变的要害时间节点？如何评价差别衰老干预手段的效果？面对这些与衰老转化研究密切相关的问题，亟需建立能够评估人类生物学年龄的“衰老时钟”。
另一方面，衰老是一个受多因素影响的庞大历程。尽管目前已有研究实验从差别的简单维度对衰老进行怀抱，然而衰老的庞大性和异质性决定了简单条理的衰老时钟保存着固有的局限。至今尚未建立系统整合跨宏微观及多维度参数的人类生物学年龄评估体系，这严重制约了衰老评估、预警和干预领域的生长及其临床转化应用。别的，衰老历程具有明显的性别差别。女性在衰老机制和动力学上都与男性有很大的区别。迄今为止，针对女性的系统衰老研究，特别是专门的女性衰老时钟研究还罕有报道。
7月28日，pg电子官网（国家生物信息中心）张维绮研究员、杨运桂研究员同pg电子官网动物研究所刘光慧研究员和衢州市人民医院（温州医科大学隶属衢州医院）张峰研究员相助在Med 杂志在线宣布题为“Determining a Multimodal Aging Clock in a Cohort of Chinese Women”的研究论文。该研究首次系统挖掘了中国女性衰老跨5个维度的生物学标记物，建立了中国女性的多条理复适时钟，并利用该时钟系统揭示了中国女性衰老的动态变革纪律以及激素替代疗法关于女性衰老的潜在干预效果。该研究建立了人群衰老的系统生物医学研究范式，为衰老时钟的生长和临床应用提供了基础。
该研究首先在浙江省衢州市建立了涵盖20-66岁中国女性的自然人群行列，志愿者入选条件为恒久在外地居住，无重大疾病，并在受试前对其饮食和作息进行统一建议，这降低了增龄外因素对研究带来的不确定性影响。利用多参数表型组、（单细胞）转录组、卵白组、代谢组和微生物组等手段，结合人工智能平剖析要领，研究系统探究了中国女性衰老的多维特征，鉴定了一系列具有临床转化价值的新型衰老生物标记物。在表型水平，人的行动灵活性和手脑协作能力等行动协调能力随着增龄显著降低 ；血清中的卵泡刺激激素（FSH）、促黄体激素（LH）随增龄显著升高，而抗缪勒氏激素（AMH）水平则与年龄呈负相关。在转录水平，研究人员发明血液中幼稚态T细胞的减少和毒性T细胞增加是免疫细胞衰老的主要特征，并鉴定到LRRN3、CACHD1、SATB1三个可能指征年龄相关的幼稚态T细胞减少的基因。而在卵白条理，该研究揭示了血浆中载脂卵白（如APOE、APOC4）和炎症相关卵白（如CHIT1、LILRA2）的上调与增龄高度正相关，其中载脂卵白的升高可能指示了人类肝衰老的水平。在代谢条理，研究人员视察到老年人血浆中主要爆发了脂质的积累和类固醇激素相关代谢物的减少。别的，研究还发明增补随增龄下调的血浆代谢物（如豆蔻酸、戊酸等）能够显著延缓人动脉内皮细胞衰老、改善内皮细胞的功效，提示了这些代谢物具有干预人类血管衰老的潜力。
通过整合衰老多组学数据，研究人员发明中国女性健康状态増龄陪同的三个方面显著变革：炎症激活、激素调理紊乱以及多组织功效退化（主要体现为骨密度丧失、肺功效降低和肝损伤退行标记物积累等）� ；谒竦玫娜巳憾嘧檠菁�，研究人员进一步建立了中国女性的多维衰老时钟，包括面部时钟、表型时钟、转录时钟、卵白时钟和代谢时钟。该研究同时还建立并应用了具有特定功效注释的衰老时钟，包括激素时钟、免疫时钟、脂质时钟和组织衰老时钟（包括肝脏、肌肉、神经系统和造血系统）。通过系统比较差别种类衰老时钟，研究人员发明相较于其他单条理衰老时钟，多维复合衰老时钟具有更高的预测准确性，并且激素衰老时钟与多种衰老时钟具有较高相关性，提示激素变革与女性衰老的多个方面具有密切联系。
别的，该研究通过比较差别年龄段人群的衰老动力学曲线，发明受试女性在30岁和50岁两个时间点具有明显的衰老变革加剧的动力学特征。其中，30岁左右的衰老变革主要体现为代谢水平的脂质累积和类固醇减少。而到50岁左右时，女性衰老进程在器官、细胞和分子等多个条理均爆发剧烈变革，包括多种增龄高度相关指标的陡升或陡降。值得注意的是，由于30岁和50岁大致对应了志愿者生育和更年期的分界点，这些事件可能导致女性内排泄水平爆发较大波动，该结果再一次说明激素水平的改变可能是女性衰老的要害影响因素。
为验证多维衰老时钟关于衰老干预评估的应用能力，研究人员单独招募了接受过恒久激素替代疗法的志愿者，并将其和同年龄段未接受过治疗的人群进行视察比较，发明接受激素替代疗法的志愿者的多个衰老参数获得一定水平的缓解，包括幼稚态CD8+ T细胞的增加和炎症卵白、肝损伤标记物的降低等。相对应的，这些志愿者的激素时钟、免疫时钟、卵白时钟和代谢时钟等多种衰老时钟的速率也体现出差别水平的缓解趋势。这一结果说明该研究建立的衰老时钟具有评价衰老干预手段的临床应用价值。
综上，该研究首次建立了中国女性的多维衰老标记物景观图，在群体水平详细剖析了女性差别条理的衰老特征，建立了中国女性的复合衰老时钟，并证明了这些时钟具有评价人类衰老干预效果的潜力（图1）。利用交叉学科手段，该研究从衰老的监测、怀抱和干预三个角度进行了探究，为人类复合衰老时钟的建立和生长提供了名贵的范式和资源。以这些研究为基础，通过扩大人群数量和地区规模，并结合前沿数据收罗和剖析技术，未来将有望从系统维度解析中国人群的衰老特征，建立评估人类生理年龄的衰老指数（Index of Chinese Aging Score, iCAS），助力系统老年医学的生长。这些精准衰老怀抱手段的建立，将有助于制定个性化的临床健康指导计划，生长针对特定老年疾病的精准预警和诊疗战略，为推动健康老龄化的战略需求提供支撑包管。
pg电子官网（国家生物信息中心）博士研究生李嘉明、熊沐钊、衢州市人民医院（温州医科大学隶属衢州医院）生殖医学中心傅向红主任医师、pg电子官网（国家生物信息中心）范艳玲助理研究员和北京邮电大学董辰教授为文章的配合第一作者。pg电子官网（国家生物信息中心）张维绮研究员、杨运桂研究员，pg电子官网动物研究所刘光慧研究员和衢州市人民医院（温州医科大学隶属衢州医院）张峰研究员为论文的配合通讯作者。
中国女性衰老时钟的建立及其应用
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