北京基因组所（国家生物信息中心）相助揭示天然免疫卵白MAVS在调控人干细胞衰老方面的分子机制
近日，pg电子官网（国家生物信息中心）张维绮研究组联合pg电子官网动物研究所刘光慧研究组和曲静研究组，论述了天然免疫卵白MAVS在调控人干细胞衰老方面的分子机制。这项研究揭示了MAVS在不依赖于天然免疫应答的情况下，通过维持线粒体结构功效稳态，对人干细胞的衰老调控发挥重要作用。相关结果以“MAVS antagonizes human stem cell senescence as a mitochondrial stabilizer”为题宣布于Research。
MAVS是一种定位于线粒体膜上的抗病毒信号卵白，在对抗RNA病毒熏染中起着要害作用。目前，针对MAVS加入天然免疫调控以应对病毒熏染的功效研究已十分广泛。可是作为天然免疫通路中要害的开关分子，MAVS是加速照旧延缓人类干细胞衰老 ？别的，作为一个定位于线粒体的卵白，MAVS是否与线粒体稳态息息相关，进而调控干细胞的功效 ？回覆这些问题，将加深我们关于天然免疫通路、线粒体生物学和衰老生物学的认识，揭示天然免疫、线粒体稳态和干细胞衰老之间的深层联系。
值得注意的是，线粒体功效障碍是衰老的重要特征之一，越来越多的证据标明，线粒体功效失调与干细胞耗竭和细胞衰老密切相关。因此，挖掘线粒体结构功效稳定因子，关于延缓细胞和机体衰老具有重要意义。尽管MAVS作为线粒体膜上的重要卵白，可是其在人干细胞中的线粒体相互作用卵白谱尚未获得刻画，是否加入线粒体稳态调控作用没有获得揭示，特别是其在人干细胞衰老调控中的作用和机制尚不明确。
为了研究MAVS在多种人类干细胞中的功效，研究人员利用CRISPR/Cas9基因编辑技术和干细胞定向诱导剖析技术，首次获得了靶向敲除MAVS 的人胚胎干细胞、人神经干细胞和人间充质干细胞。尽管MAVS的缺失不影响人胚胎干细胞和人神经干细胞的自我更新和剖析，但MAVS敲除的人间充质干细胞则体现出一系列加速衰老的表型，提示MAVS关于维持人干细胞功效具有细胞类型特异性，且人间充质干细胞对MAVS的缺失更为敏感。
鉴于MAVS在激活天然免疫通路方面的已知功效，研究人员首先在MAVS敲除的人间充质干细胞中检测了其经典下游NF-κB、IRF3和IFNα的信号应答状态。研究人员发明这些通路均呈下调状态，同时衰老相关排泄表型（SASP）水平也降低，这标明MAVS的缺失在一定水平上抑制了下游的免疫炎症反应。这些现象引发了研究人员进一步的思考：MAVS的敲除究竟导致了什么细胞分子缺陷，以至于细胞纵然在SASP促炎机制被抑制的情况下，仍能强力驱动细胞老化呢 ？并且，作为一个线粒体定位的卵白，MAVS是否能调控线粒体的稳态，进而调控间充质干细胞衰老呢 ？带着这些问题，研究人员开展了深入的研究。结果显示MAVS敲除的人间充质干细胞体现出线粒体数量增多、异常线粒体比例增加的现象，这标明线粒体结构受到破坏；同时，线粒体膜电势下降、线粒体ROS增加以及线粒体氧化呼吸速率明显下降，提示MAVS缺失会导致线粒体功效缺陷。
机制剖析显示，MAVS与线粒体融合相关卵白OPA1保存相互作用。同时，在MAVS缺失后，OPA1卵白水平下调，并在干细胞衰老模型中也视察到了MAVS与OPA1卵白水平的下调。研究人员进一步验证了MAVS-OPA1轴在维持线粒体稳态和调控人干细胞衰老方面的作用，结果显示敲低OPA1能模拟MAVS缺失造成的线粒体结构和功效损害，导致细胞泛起加速衰老的特征。别的，在MAVS敲除的人间充质干细胞中回补OPA1或MAVS自己，细胞的线粒体结构和功效稳态得以恢复，衰老表型也得以延缓。总体而言，该研究揭示了MAVS通过稳定OPA1来维持线粒体稳态，从而调控人干细胞衰老。
MAVS通过稳定OPA1来维持线粒体稳态进而调控人干细胞衰老。A. MAVS缺失加速人间充质干细胞衰老。B. MAVS缺失导致线粒体稳态失调。C. MAVS-OPA1轴调控线粒体稳态和人干细胞衰老模式图
本研究揭示了天然免疫通路相关卵白MAVS在调控人干细胞衰老和维持线粒体稳态方面所具备的非经典功效，为MAVS卵白功效提供了新见解，同时也为延缓干细胞衰老以及防治衰老相关疾病提供了新的思路和线索。进一步的研究还需深入探究MAVS在差别层面对线粒体进行精细调控的机制，以及在衰老历程中如何协调其在抗病毒免疫应答和线粒体稳态调控方面的作用。
pg电子官网（国家生物信息中心）博士研究生王翠、硕士研究生杨宽，pg电子官网动物研究所助理研究员刘晓倩为文章的配合第一作者。pg电子官网（国家生物信息中心）张维绮研究员、pg电子官网动物研究所刘光慧研究员和曲静研究员为论文的配合通讯作者。
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