北京基因组所（国家生物信息中心）相助揭示人类基因组中的“年轻化”基因
随着人口老龄化的到来 ，衰老相关疾病的高发正成为全球配合面临的健康挑战。延缓衰老 ，增强衰老组织活力和功效维持 ，进而增进老年健康是亟待解决的世界性科学难题。细胞衰老（cellular senescence）是器官衰老乃至机体功效退行的实质特征和内在驱动力 ，也为老年慢病提供了机制框架和干预思路。如何延缓甚至逆转细胞衰老 ，已成为生命科学领域最前沿的科学问题之一。
细胞重生（cellular rejuvenation）是指通过干预手段实现衰老细胞年轻化、重现细胞活力的历程。通过重塑表观遗传和基因表达程序使细胞“返老还童” ，是延缓衰老、防治衰老相关疾病的重要要领和战略之一 ，这使得该领域迅速成为全球科学家关注的焦点。目前 ，基于Yamanaka重编程因子OSKM的部分重编程技术已经成为实现器官和细胞重生的重要路径 ，病毒载体介导的重编程因子“疗法”在模式动物中显示出延缓器官退变的潜力。然而 ，基于重编程因子的细胞重生计划不可制止地保存擦除成体细胞剖析状态、改变初始“细胞身份”（cell identity）、诱发肿瘤等危害。这些在一定水平上限制了重编程技术在衰老干预中的临床应用前景。因此 ，领域内亟需发明独立于重编程因子的全新细胞重生因子 ，并据此生长更为宁静、高效的衰老干预战略。
10月12日 ，pg电子官网（国家生物信息中心）张维绮课题组、任捷课题组和pg电子官网动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组相助在Cell Stem Cell在线宣布了题为Genome-wide CRISPR activation screening in senescent cells reveals SOX5 as a driver and therapeutic target of rejuvenation的研究论文。该研究首次通过基于人间充质前体细胞（human mesenchymal precursor cell, hMPC）的全基因组基因增强（Gain-of-function）筛选 ，鉴定出一系列促重生因子（rejuvenation factor） ，其中转录因子SOX5为筛选名单中全新、强效的重生因子 ，它可通过靶向激活HMGB2的表达来重塑衰老细胞 ，重启细胞活力。更为重要的是 ，基于SOX5过表达的“基因疗法”可以延缓小鼠枢纽衰老 ，增进枢纽软骨再生并改善骨枢纽炎症状。这为人类衰老相关疾病的防治提供了新的研究偏向。
研究人员基于团队前期建立的人间充质前体细胞衰老研究体系 ，利用CRISPR激活（CRISPR activation, CRISPRa）工具介导的基因功效增强筛选技术 ，对全基因组规模内的两万多个卵白编码基因进行了全面排查 ，首次系统鉴定人间充质前体细胞的重生因子合集。通过对排名前列的强效重生因子开展独立功效剖析 ，研究人员证实了这些因子的激活均可延缓人间充质前体细胞衰老 ，提示这个重生因子合集是一个值得挖掘的基因资源库。其中 ，转录因子SOX5与Yamanaka重编程因子SOX2属同一卵白家族 ，且体现出显著的促细胞年轻化能力 ，因而成为研究团队关注的焦点。
接下来 ，研究团队通过多种技术手段、结合多种生理与病理性人类细胞衰老模型 ，证实SOX5可在不改变细胞身份的前提下增进人类细胞重生。为进一步探究重生背后的分子机制 ，研究人员通过表观和转录组学技术联合剖析SOX5的作用靶点 ，发明SOX5可作为转录激活因子结合于衰老抑制基因HMGB2增强子区域 ，从而激活HMGB2的表达 ，启动了细胞年轻化进程。与之相对 ，抑制SOX5或HMGB2表达会加速细胞衰老。由此 ，研究团队揭示了SOX5-HMGB2轴或可作为干预人类细胞衰老的要害靶标。
随后 ，研究人员通过在老年小鼠枢纽给予SOX5基因治疗验证其潜在应用价值。结果显示SOX5基因治疗可有效延缓枢纽细胞衰老 ，抑制骨赘和滑膜增生 ，降低枢纽腔炎症水平并增进软骨再生。行为学实验进一步支持了上述结果 ，即治疗组动物的肢体抓力显著提升。进一步 ，研究团队平行比较了SOX5基因治疗和Yamanaka四因子OSKM基因治疗在延缓骨枢纽炎方面的效果。两种处理在多项枢纽衰老的评价指标上效果相当 ，但由于SOX5单因子治疗不会引起细胞身份的改变 ，且SOX5单因子核酸编码序列较短 ，更容易在细胞中均衡表达 ，因而在恒久干预效果上可能具有更好的宁静性和有效性。综上 ，基于SOX5的基因疗法或有望实现器官衰老的干预 ，助力延长健康寿命。
该研究是相助团队于2021年明确人类全基因组衰老增进基因名录（Science Translational Medicine 2021）之后 ，针对人类基因组中衰老抑制基因 ，首次系统筛选出SOX5等新型促重生因子。该研究加深了科学界对衰老程序化理论的认识 ，揭示了独立于重编程因子的全新细胞重生因子合集 ，并生长了逆转细胞和组织衰老的新型战略。这些新的知识和技术体系为剖析驱动衰老的分子通路、建立人类器官衰老及相关退行性疾病的临床诊断及干预手段提供了新的可能。
该研究由获得科技部、国家自然科学基金委、pg电子官网和北京市等项目资助。
SOX5延缓人间充质前体细胞衰老、�；な嗯Α⒃鼋砉窃偕氖疽馔�
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