北京基因组所（国家生物信息中心）相助解析sirtuin卵白调控衰老的表观遗传基础
Sirtuin卵白是一类从古细菌到人类高度守旧的去乙�；�，其酶活依赖于辅酶因子β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD+，是通过热量限制延缓衰老战略的重要靶点，在多个物种中发挥着寿命调控相关的功效，被称为“长寿卵白家族”。人类sirtuin家族包括7个成员（SIRT1-7），均具有NAD+结合和相对守旧的催化结构域，然而在细胞中的定位和活力却不尽相同。由于研究手段的限制，目前尚缺乏针对人类SIRT1-7生物学功效的系统性比较研究，人们对它们在协同调控表观遗传景观和细胞稳态中的潜在作用也知之甚少。
3月13日，pg电子官网（国家生物信息中心）张维绮研究组，联合pg电子官网动物研究所曲静研究组、刘光慧研究组联合在Developmental Cell在线宣布了题为“The sirtuin-associated human senescence program converges on the activation of placenta-specific gene PAPPA”的研究论文。该研究深度探究了七个sirtuin家族成员通过调理染色质三维结构调控人干细胞衰老的作用，揭示了其共性调控的基因组热点区域；作为七个sirtuin卵白的配合靶基因，胎盘特异卵白PAPPA可因任何一个sirtuin卵白的缺失而爆发异位表达，进而触发细胞衰老程序。研究为剖析人类干细胞衰老机制提供了全新见解，同时也为评估和干预衰老提供了新的线索和思路。
研究人员通过基因组靶向编辑技术，获得了SIRT1-7划分敲除的人类胚胎干细胞，并将其定向剖析为间充质干细胞。SIRT1-7中任一成员在间充质干细胞中的缺失均导致细胞的加速衰老。为了探究sirtuin差别成员调控人类间充质干细胞衰老的具体机制，研究人员通过ChIP–seq对sirtuin家族卵白的经典底物H3K9ac、H3K18ac和H3K56ac进行了全基因组规模的剖析。发明在任一sirtuin缺失后，这三种组卵白乙�；奘蔚乃骄黾�，提示差别的sirtuin家族成员均直接或间接的加入了细胞核内的表观遗传调控。进一步，研究人员对sirtuin缺失的人间充质干细胞展开了多条理表观修饰图谱绘制，包括激活型和抑制型在内的多种组卵白修饰（H3K27ac、H3K4me3、H3K4me1、H3K36me3、H3K9me3和H3K27me3）、DNA甲基化、染色质开放度、以及核纤层与染色质互作等。结合基于机械学习模型的染色质状态剖析，研究人员发明sirtuin成员缺失可导致特定染色质区域泛起激活型增强子状态的扩增，这些区域被界说为“sirtuin缺失敏感的基因组区域（sirtuin deficiency-sensitive genomic regions, SDSRs）”。
考虑到增强子活性的增加可能会导致染色质局部接触的重新建立，研究人员借助染色质构象捕获测序技术（Hi-C）探究了sirtuin卵白缺失对染色质高级结构的影响，并视察到任一sirtuin缺失都会引起染色体内短距离相互作用增加。这种互作增加主要泛起在富含SDSR的染色质拓扑结构域（TAD）内部，导致了增强子-启动子染色质环（E-P loop）强度增加，二者空间距离拉进，进而诱导一系列基因表达。胎盘特异基因PAPPA?是SIRT1-7划分缺失后共性上调表达的基因，其异位表达介导了sirtuin卵白缺失所致的促衰老效应。进一步研究标明，PAPPA的表达上调是多种类型人类细胞衰老的“共性驱动力”。别的，老年人血浆中PAPPA的卵白水平显著高于年轻人，提示其可作为怀抱人类衰老的潜在的生物标记物。
Sirtuin长寿卵白家族通过维持染色质结构抑制人干细胞衰老
综上，该项研究系统地刻画了sirtuin家族成员调控人类干细胞衰老的多条理表观遗传景观图，揭示了sirtuin卵白协同捍卫染色质高级结构稳定性、拮抗促衰老基因表达的全新分子机制。研究加深了人们对人类衰老表观遗传调控的认识，为生长新型的衰老评估与干预战略提供了重要的思路。
pg电子官网动物研究所曲静研究员、刘光慧研究员，pg电子官网（国家生物信息中心）张维绮研究员为论文的配合通讯作者。pg电子官网动物研究所博士研究生毕诗佳、蒋晓钰、季乾昭、王泽华，pg电子官网（国家生物信息中心）任捷研究员，首都医科大学宣武医院王思研究员以及北京大学第三医院于洋教授为文章的并列第一作者。
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