国家生物信息中心相助揭示免疫球卵白驱动炎性衰老的机制
生物体的精密组织结构的形成 ，依赖于数十亿细胞在器官、系统乃至整个生物体中的协同作用 ，这些细胞配合维系着生命运动。而衰老是一个庞大、异质、异步和非线性的历程 ，通常陪同着细胞功效的下降和紊乱度的增加 ，即熵增。随着时间的推移 ，衰老导致组织内细胞结构和特性爆发不均衡变革 ，不但扰乱了细胞内部的分子调控网络 ，也深刻影响了细胞在器官内的空间漫衍和相互作用。目前 ，我们对衰老如何在空间层面引发组织和细胞退变的理解仍然有限 ，而在庞大时空配景下揭示衰老的焦点驱动力 ，是衰老科学研究面临的重要挑战。
11月4日 ，国家生物信息中心张维绮团队与pg电子官网动物研究所的刘光慧研究组、曲静研究组及华大生命科学研究院的顾颖团队相助 ，在Cell?期刊宣布了题为“Spatial Transcriptomic Landscape Unveils Immunoglobin-associated Senescence as a Hallmark of Aging”的研究论文。在这项研究中 ，研究人员首次构建了高精度的泛器官衰老空间导航图（命名为Gerontological Geography, 简称GG） ，揭示了组织结构失序和细胞身份丧失是多器官衰老的普遍特征。研究不但精确定位了多个器官中衰老的焦点区域 ，还发明免疫球卵白的积累是衰老的一个要害特征和驱动因素。这一发明为深入理解衰老的机制、预警和干预提供了新的科学基础。
该研究通过对数百万空间位点的精细解析 ，构建了小鼠九种组织器官（海马、脊髓、心脏、肺、肝脏、小肠、脾脏、淋投合和睾丸）的高精度衰老空间地图 ，揭示了凌驾70种细胞类型的漫衍特征。研究人员通过开发新的空间组织结构熵剖析要领 ，评估了衰老历程中组织器官结构杂乱水平的变革 ，发明跨组织器官水平的空间结构失序和细胞身份丧失是系统性衰老的共性特征。例如 ，衰老可导致脾脏白髓边沿区结构受损、淋巴细胞池萎缩和肝脏细胞分区紊乱等空间结构破坏。这些组织空间结构的变异可能是器官功效衰退的重要诱因。
研究团队进而构建了针对衰老空间位置的特异性敏感基因集 ，并识别出了要害的衰老敏感位点 ，即Senescence-sensitive Spots（SSS）。研究发明 ，SSS区域四周的组织结构熵增和细胞身份丧失现象更为明显。别的 ，特别是在免疫器官中 ，卖力抗体合成的浆细胞及具有特定结构和功效的细胞是SSS微情况的主要组成 ，且这些细胞的免疫球卵白相关基因表达水平随着与SSS距离的减小而升高。在人类和小鼠衰老历程中 ，IgG卵白在多个组织器官中累积 ，标明IgG水平上升可作为新的衰老生物标记物。研究进一步证实 ，IgG能直接引起人和小鼠的巨噬细胞及小胶质细胞衰老 ，并释放炎症因子。而将IgG直接注入年轻小鼠体内 ，也能够诱导全身多组织器官衰老。最终 ，团队开发了基于反义寡核苷酸（ASO）的干预战略 ，有效减少了小鼠组织中的IgG含量 ，延缓了多器官衰老。
该研究首次绘制了哺乳动物多器官衰老的空间转录组地图 ，揭示了组织结构紊乱和细胞身份丧失是衰老的要害特征 ，并精确定位了衰老敏感的焦点区域。研究提出的免疫球卵白相关衰老表型（Immunoglobin-associated Senescence Phenotype ，简称IASP）不但拓展了衰老科学的研究疆域 ，还为延缓衰老及防治相关疾病开辟了新路径。
随着研究的深入 ，免疫球卵白与机体衰老之间的联系将引发更多科学探究 ，例如：免疫球卵白在衰老历程中的细胞起源、基因组层面的调控机制、是否针对自身抗原爆发靶向中和活性、能否依据免疫球卵白的累积评估人类生物学年龄、是否有潜力成为衰老相关疾病的标记物和驱动因素、能否通过靶向IgG或其下游通路干预衰老及相关疾病、基于抗体的免疫疗法是否可能因太过应用而加速机体衰老或退变。期待科技进步能逐步揭晓这些谜题。
pg电子官网动物研究所刘光慧研究员、华大生命科学研究院顾颖研究员、国家生物信息中心张维绮研究员和pg电子官网动物研究所曲静研究员为论文的配合通讯作者。pg电子官网动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院马帅“致一”研究员、pg电子官网动物研究所冀喆君助理研究员、博士研究生张彬、首都医科大学宣武医院耿令令教授、pg电子官网动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院蔡雨生“致一”研究员、深圳华大生命科学研究院聂超研究员、国家生物信息中心博士研究生李嘉明、左越晟、北京华大生命科学研究院孙宇哲副研究员和四川大学华西医院徐岗主治医师为论文的并列第一作者。
空间转录组图谱揭示免疫球卵白相关衰老表型
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