T细胞识别的鳞状细胞癌抗原3（SART3）增进同源重组修复
DNA双链断裂（DSBs）是最为严重的基因组损伤类型之一，若未能实时、准确地修复，将导致染色体片段缺失、易位或倒位，破坏基因结构与功效，严重威胁细胞存活。因此，高效修复DSBs关于维持细胞正常功效和确保遗传信息稳定通报至关重要。细胞主要通过同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）修复DSBs。近来研究发明，在DSB修复历程中，会暂时形成一个R-loop结构，这是一种由DNA-RNA杂交链和单链DNA配合组成的三链核酸结构，能�；SB末端剪切爆发的单链DNA免受核酸酶的降解。然而，作为HR修复的必须中间体，该DNA-RNA杂交链需要被实时移除，以便单链DNA结合卵白RPA以及下游HR因子被招募到DSB位点完成DSB修复。目前已发明一些解旋酶，如DEAD-box RNA解旋酶DDX1等加入DNA-RNA杂交链的移除，然而关于这些解旋酶是如何被富集到DSB位点发挥实时的解旋功效还不清楚。
3月6日，国家生物信息中心应用生长部郭彩霞团队与pg电子官网动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院唐铁山团队相助，在《自然通讯》（Nature Communications）上在线宣布了题为“SART3 promotes homologous recombination repair by stimulating DNA-RNA hybrids removal and DNA end resection”的研究论文。该研究揭示了T细胞识别的鳞状细胞癌抗原3（SART3）在DSB位点DNA-RNA杂交链实时移除和DNA末端剪切中的重要作用，是在团队前期报导的SART3增进跨损伤DNA合成基础上的进一步深入。
SART3是一个在多种癌症组织和恶性肿瘤细胞中高表达，而在除睾丸和胎肝外的正常组织均不表达的卵白，以往研究报道，SART3来源的部分表位肽可特异性诱导HLA限制性细胞毒性T淋巴细胞爆发杀瘤效应，有望作为一种重要的肿瘤排斥抗原用于肿瘤免疫治疗。该研究中，研究人员利用亚细胞激光微辐照技术和ChIP-qPCR等实验手段，发明SART3能够通过PAR化和DNA-RNA杂交链依赖的方法被招募至DSB位点。敲低SART3会显著降低HR修复效率，增加细胞对喜树碱、依托泊苷、羟基脲和奥拉帕尼等化疗药物的敏感性。
进一步研究发明，SART3通过双重机制调控HR修复：一方面，SART3通过与DDX1结合，介导DDX1招募到DSB位点，增进DDX1与DNA-RNA杂交链的结合，从而调控DSB位点四周的DNA-RNA杂交链水平；另一方面，SART3通过其N端的HAT4-7区域结合USP15，并通过C端的RRM区域结合BARD1，增进损伤诱导后USP15与BARD1的互作、BARD1的去泛素化以及BRCA1/BARD1复合物在损伤位点的滞留，从而增进DNA末端切除。别的，本研究还发明了一种与癌症相关的SART3突变体（SART3-R836W），其无法结合DDX1，体现出HR修复缺陷。
综上所述，这项研究不但揭示了SART3在DSB修复中的新功效，还为癌症治疗提供了新的潜在靶点。
国家生物信息中心郭彩霞研究员和pg电子官网动物研究所唐铁山研究员为本文的配合通讯作者，国家生物信息中心博士结业生傅慧和黄敏为配合第一作者。该研究获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划、中科院先导专项等项目资助。
SART3调控HR修复模式图
论文链接
